尊龙凯时的研究发现表明，I型干扰素（IFN-I）在肿瘤免疫中扮演着复杂而矛盾的角色：急性高剂量下，它能够发挥抗肿瘤作用，而慢性低剂量则可能促进癌症的发展。这种被称为“双刃剑”的效应，其背后的核心机制尚未明确，尤其是对下游干扰素刺激基因（ISG）功能的理解仍然不足。

近日，发表在《Cell Reports》上的一项研究揭示了寡聚腺苷酸合成酶样（OASL）在IFN-I促肿瘤作用中的关键角色。作为慢性炎症性疾病中肿瘤与免疫系统相互作用的主要调节因子，I型干扰素在肿瘤易感状态中扮演核心角色。通过与其特异性受体IFNAR1/2结合，IFN-I可以诱导ISGs的上调。尽管IFN-I的抗肿瘤效应早已被认识，但因其副作用和疗效不足，临床应用受到限制。研究表明，IFN-I对肿瘤的影响与刺激的强度和持续时间有关：短期强烈暴露能够驱动细胞生长阻滞和凋亡，然而长期低浓度的暴露则可能赋予癌细胞生存优势。

具体而言，细胞在低水平IFN-I的持续暴露下可能导致特定ISGs的稳定表达，这些基因可介导促肿瘤表型的形成，例如促进上皮-间质转化、增强转移能力，以及诱导免疫逃逸等。值得关注的是，约25%的癌症与慢性炎症有关，但在介导IFN-IFNAR1促肿瘤功能的关键因子上仍缺乏明确的认识。

最新的研究指出，IFN-I-IFNAR1轴能通过抑制胆固醇和脂肪酸的从头合成、上调脂质摄取、促进脂肪酸氧化及氧化磷酸化，重编程细胞的脂代谢。尽管已有多种脂肪酸合成酶在肿瘤中被发现转录上调，但IFN-I-IFNAR1介导的脂代谢重编程在肿瘤发生中的具体作用尚不明确。此外，IFN-I如何通过调控mRNA翻译实现代谢重编程的作用也只有少量研究报道。

OASL是由ISGs家族编码的，通过合成2′-5′寡腺苷酸发挥功能。虽然OASL保留了OAS结构域，但缺失了酶活性。之前的研究主要集中在其抗病毒功能上，且往往依赖于RIG-I或cGAS。新的研究发现OASL能够通过相分离液滴支架RIPK3-ZBP1复合体促进坏死性凋亡，增强抗病毒免疫，同时保持内皮一氧化氮合酶mRNA的稳定性，从而对动脉粥样硬化形成保护。然而，OASL在肿瘤发生中的生物学功能仍未被深入探讨。

该研究首次确认OASL作为IFN-I促肿瘤效应的关键ISG，通过直接结合核糖体形成ISG相关核糖体复合物，全局提高mRNA翻译的起始效率，并优先选择脂代谢相关mRNA进行翻译，从而驱动脂肪酸代谢的重编程。这一发现指出，异常积累的脂肪酸在OASL依赖下促进肿瘤进展，而脂肪酸合成抑制剂可能成为新型的治疗策略。

研究的一个核心发现是，OASL在鼻咽癌中显著上调，其表达在多种实体瘤中普遍提升，并与患者的不良预后相关。功能实验表明，敲低OASL可显著抑制细胞增殖和小鼠成瘤能力。同时，特定过表达OASL能加速结直肠癌的发展，进一步验证了其作为促癌因子的临床证据。

在翻译起始方面，OASL与核糖体蛋白RPS3A的直接结合得到了确认，促进了eIF3B与eIF4E复合物的组装，显著提高了翻译效率。这一结果表明，OASL通过增强与脂质代谢相关mRNA的翻译，重塑了肿瘤细胞的脂代谢。

同时，IFNAR1的敲低抑制了OASL及相关脂代谢重编程，而OASL的补充可有效恢复这种效应。此外，OASL高表达的肿瘤对脂肪酸合成抑制剂敏感性显著增强，揭示了该基因在靶向代谢通路精准治疗中的潜力。

综上所述，本研究首次揭示了IFN-I信号通过OASL-RPS3A轴对促癌作用的完整机制，为长久以来困扰学术界的干扰素功能悖论提供了解释。同时，OASL表达水平可能成为炎症相关癌症的预后生物标志物，而针对OASL-RPS3A相互作用的靶向干预则为未来的精准治疗提供了新思路。未来的研究应进一步探讨OASL选择性识别脂代谢mRNA的机制，以及其在肿瘤微环境中对免疫细胞代谢重编程的影响。尊龙凯时致力于推动生物医学领域的进步，为靶向治疗提供理论基础。